Valutazioni del dolore sperimentale e reattività di cortisolo solubile e fattore di necrosi tumorale-α del recettore II, in seguito ad un processo di ipnosi: risultati di uno studio pilota randomizzato controllato
Abstract
Obiettivo
L’evidenza attuale supporta l’efficacia di ipnosi per ridurre il dolore associato con la stimolazione sperimentale e varie condizioni acute e croniche, tuttavia, i meccanismi che spiegano come l’ipnosi esercita i suoi effetti rimangono meno chiaro. L’ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e di citochine pro-infiammatorie rappresentano potenziali obiettivi di indagine dato loro ruoli presunti nella perpetuazione di condizioni dolorose, ancora, studi clinici hanno finora esaminato l’influenza di ipnosi su questi meccanismi.
Design
Partecipanti sani, molto sensibili agli effetti dell’ipnosi, sono stati randomizzati a un intervento di ipnosi o di un controllo non-intervento. Utilizzando un compito pressoria fredda, le valutazioni di intensità del dolore e del dolore sgradevolezza sono stati raccolti prima dell’intervento (Pre) e dopo l’intervento (Post) insieme a cambiamenti al dolore provocato in cortisolo salivare e il recettore solubile del Tumor Necrosis Factor-α (sTNFαRII ).
Risultati
Rispetto al controllo non-intervento, dati analisi hanno rivelato che l’ipnosi ha ridotto significativamente l’intensità del dolore e il dolore sgradevolezza. L’ipnosi non è risultato significativamente associato con soppressione di cortisolo o sTNFαRII reattività al dolore acuto da pre a post, tuttavia, le dimensioni dell’effetto di tali associazioni erano di medie dimensioni.
Conclusioni
Nel complesso, i risultati di questo studio pilota randomizzato sostegno controllato l’importanza di un futuro studio su larga scala sugli effetti dell’ipnosi per modulare i cambiamenti dolore legato dell’asse HPA e di citochine pro-infiammatorie.
INTRODUZIONE
Ipnosi clinica ha una lunga storia nella medicina del dolore e l’efficacia dell’ipnosi come un analgesico e sedativo tecnica è stata confermata negli ultimi meta-analisi [ 1 , 2 ]. In particolare, la prova corrente attesta l’efficacia dell’ipnosi nel ridurre il dolore in soggetti sani durante l’esposizione a stimoli dolorosi laboratorio [ 2 , 3 ], dolore acuto in pazienti clinici durante le procedure mediche / chirurgiche [ 4 , 5 , 6], e nei pazienti con dolore persistente [ 7 , 8 , 9 , 10 ]. Dopo la creazione di ipnosi come un intervento efficace per alleviare il dolore e di gestione, diverse linee di ricerca hanno cominciato a concentrarsi su se l’ipnosi ha un effetto maggiore sulla sensoriale (ad esempio, intensità) o affettive (cioè sgradevolezza) Componenti del dolore [ 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ]. La componente sensoriale è pensato per riflettere la grandezza e l’intensità del dolore feltro, mentre la componente affettiva riflette ciò che il dolore si sente come (ad esempio, “noiosa” e “dolori”) e la sua sgradevolezza generale [ 16 ]. Questa differenziazione ha portato alcuni a ipotizzare che l’ipnosi può essere più efficace nel ridurre le componenti affettive e sgradevolezza del dolore che la sua componente di intensità [9 per la revisione]. In una serie di studi precedenti condotti da Price e colleghi [ 11 , 14 ], è stato inizialmente riferito che i componenti affettive del dolore hanno mostrato una riduzione maggiore con l’ipnosi di fatto quelli sensoriali [ 11 ], ma in seguito è stato suggerito che entrambi i componenti potrebbero mostrare una riduzione, e che la quantità di cambiamento dipende dalla natura della suggestione ipnotica [ 14 ]. Infatti, da allora è stato dimostrato, mediante risonanza magnetica funzionale (fMRI), che diverse aree del cervello sono differenzialmente influenzati da ipnosi come una funzione della suggestione post-ipnotica specifico utilizzato anziché ipnosi in generale [ 13 ]. Ad esempio, suggestioni post-ipnotiche di riduzione del dolore incidere negativamente sono associati con l’attività alterata nella corteccia cingolata anteriore, mentre le proposte per la riduzione dell’intensità del dolore alterano l’attività sia nella corteccia cingolata anteriore e la corteccia sensoriale [ 15 , 17 ]. Ulteriori ricerche di affrontare le componenti sensoriali e affettive del dolore potrebbe ulteriormente aiutare con prendere in giro a parte gli effetti dell’ipnosi sulla esperienza multidimensionale del dolore.
Nonostante le prove a sostegno dell’efficacia di ipnosi per il trattamento del dolore, i meccanismi che spiegano come l’ipnosi esercita i suoi effetti rimangono meno chiaro. I risultati degli studi di laboratorio precedenti che hanno utilizzato la risonanza magnetica funzionale (fMRI) per esaminare gli effetti di ipnosi clinica suggeriscono che le suggestioni ipnotiche per il sollievo del dolore possono impedire ingressi nocicettivi di raggiungere strutture corticali superiori responsabili di percezione del dolore [ 3 , 18 ].Inoltre, una prova di auto-ipnosi ha dimostrato di ridurre non solo il dolore e l’ansia, ma anche ridurre desaturazione di ossigeno, e instabilità emodinamica in pazienti sottoposti a una serie di procedure mediche invasive [ 19 ]; implicando quindi fattori cardiovascolari in effetti ipnosi. Notevolmente manca dalla ricerca sulle correlazioni neurologiche e fisiologiche della ipnosi è una valutazione dell’efficacia di ipnosi per modulare collegata al dolore neuroendocrino (ad esempio, (HPA) asse ipotalamo-ipofisi-surrene) e immunologica (es. infiammazione) modifiche. Tale ricerca sembra giustificata perché, in generale, l’esperienza del dolore è spesso associato con una maggiore attività dell’asse HPA (ad esempio, la produzione di cortisolo) e il rilascio di citochine pro-infiammatorie, che a sua volta sensibilizzare il sistema nervoso e amplificare la trasmissione dei segnali del dolore [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 ]. Infatti, cortisolo e citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-1 beta (IL-1β), interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) mostrano associazioni positive con dolore gravità da test sensoriali quantitativi [ 25 , 26 , 27 ], bruciare le ferite [ 28 , 29 , 30 ], e discogenica lombalgia [ 31 , 32 ,33 ]. Inoltre, è stato suggerito che l’attivazione prolungata dell’asse HPA e risposta pro-infiammatoria di dolore può costituire un importante meccanismo per cui acutamente condizioni dolorose sviluppano nel fenomeno del dolore cronico e dolore cronico si perpetua [ 33 , 34 , 35 ]. È importante sottolineare che gli studi clinici precedenti hanno provvisoriamente dimostrato la capacità di auto-ipnosi e altri trattamenti mente-corpo come la terapia cognitivo-comportamentale e la meditazione di consapevolezza per migliorare non solo le esperienze del dolore, ma anche influenzare immunitario funzionante [ 36 , 37 , 38 , 39 ]. Ulteriori ricerche dimostrando il potenziale di ipnosi per migliorare i risultati del dolore, e influenzare l’asse HPA e le risposte delle citochine pro-infiammatorie acuti procedure invasive mediche, attività di laboratorio, il dolore e il dolore persistente, rappresenterebbe un significativo progresso nella medicina mente-corpo. Se è confermato che l’ipnosi induce attendibilmente una diminuzione HPA e l’attività di citochine proinfiammatorie, questa modalità di intervento può potenzialmente essere utilizzato come coadiuvante nella terapia clinica coinvolgendo condizioni mediche in cui si verifica la sovraespressione dell’asse HPA e infiammazione (ad esempio, ustioni, artrite reumatoide). Lo scopo dello studio pilota in corso è stato quello di esaminare se l’ipnosi non solo riduzioni prodotte nei componenti sensoriali e affettive del dolore, ma anche di esaminare se l’ipnosi direttamente influenzato asse HPA e reattività pro-infiammatori per il dolore acuto in laboratorio.
Questo studio pilota ha utilizzato un gruppo 2 (l’ipnosi di gruppo contro un gruppo di controllo non-intervento) randomizzati disegno controllato per esaminare gli effetti dell’ipnosi sui seguenti variabili: valutazioni partecipante di intensità del dolore (PI) e fastidi dolore (PU), il cortisolo salivare e il recettore solubile per il TNF-α (sTNFαRII). Valutazioni di PI e PU rappresentati esperienza sensoriale e affettiva degli individui di dolore, rispettivamente, e che il cortisolo salivare e sTNFαRII rappresentati asse HPA e l’attività pro-infiammatoria, rispettivamente. I seguenti ipotesi specifiche sono stati testati: 1) Rispetto al gruppo di controllo non-intervento (Control), il gruppo di ipnosi (ipnosi) dimostrerà maggiori riduzioni della PI e PU a seguito dell’intervento, con le maggiori riduzioni si verificano per PU .. 2) L’ipnosi dimostrerà soppressa cortisolo salivare e sTNFαRII la reattività allo stimolo del dolore rispetto al controllo dopo l’intervento.
MATERIALI E METODI
Panoramica di Piano di studi
Sensibilità Hypnotic
Il flusso dei partecipanti attraverso lo studio è mostrato in Figura 1 . La partecipazione è iniziata con un ipnotico processo di selezione suceptibility in due fasi che ha incorporato la Harvard Gruppo Scala di Hypnotic suscettibilità (HGSHS), Form A [ 40 ] e la Stanford Hypnotic suscettibilità Scale (SHSS), Modulo C [ 41 ]. Questi vagli sono ampiamente considerati gli standard d’oro per garantire la coerenza delle capacità ipnotiche tra i soggetti che partecipano alla ricerca [ 42 ].Entrambe le scale hanno punteggi che vanno da 0 a 12, ed entrambi includono induzione di ipnosi e suggerimenti per 12 caratteristici esperienze ipnotiche (ad esempio, braccio levitazione, l’età regressione, un sogno, e una suggestione post-ipnotica di amnesia fino cued da ricordare tra gli altri) [ 43 ]. I partecipanti classificati come altamente suscettibili all’ipnosi (cioè il punteggio di 7 o maggiore sia sul HGSHS e SHSS) sono stati selezionati per lo studio di registrazione. Un punteggio di taglio 7 (per bilancia) è stato convalidato in studi precedenti e ha dimostrato una distinzione affidabile individui altamente ipnotizzabili da chi non è [ 44 ]. Solo stati inclusi individui con alta suscettibilità ipnotica in questo studio per massimizzare il potenziale di ipnosi per ridurre il dolore e modificare la reattività fisiologica [ 45 ]. Dei 119 potenziali partecipanti che sono stati sottoposti a screening per lo studio appropriatezza, per un totale di 24 persone altamente ipnotizzabili (50% donne) sono stati identificati e programmato per l’inclusione di studio. I motivi più frequenti di esclusione studio erano l’uso di contraccettivi orali e sotto-soglia suceptibility ipnotico.
Test del dolore pre-intervento
In una giornata separato dopo la proiezione di suscettibilità ipnotica, tutti i partecipanti sono stati programmati per tornare al laboratorio per completare pre-intervento testing dolore che prevedeva l’esposizione a un’attività pressoria fredda (CPT). Il CPT è un metodo affidabile e valido per valutare il dolore senza danni ai tessuti [ 46 ], e ha dimostrato rilevanza clinica del dolore [ 47]. Il CPT è stato utilizzato in questo studio perché recenti suggeriscono che il CPT può essere la modalità dolore sperimentale più adatta per l’esame di cortisolo e sTNFαRII reattività al dolore acuto [ 48 ]. La procedura CPT ha coinvolto un RTE-10 litro refrigerata bagnomaria Neslab (Thermo Electron Corporation, Portsmouth, New Hampshire) riempito con circolazione di acqua fredda mantenuta a circa 4 ° C (± 0,2 ° C). Standardizzati, istruzioni di nastri registrati sono stati usati per i partecipanti diretti durante tutte le procedure di collaudo del dolore di laboratorio. I partecipanti sono stati istruiti a mettere la loro mano dominante in acqua fredda fino al loro polso e per mantenere le mani immerse “per tutta la durata del procedimento o fino a quando il dolore diventa insopportabile”. All’insaputa dei partecipanti, la durata massima di esposizione CPT è 300 secondi, in cui i soggetti di tempo sono stati incaricati di rimuovere i loro mani dall’acqua fredda. Prima, durante e dopo il completamento della prova dolore pre-intervento, tutti i partecipanti hanno fornito campioni di saliva per la valutazione di cortisolo e sTNFαRII tramite le modalità descritte nel seguito. Per coerenza e per la variazione circadiana sostanziale dei livelli di cortisolo salivare, tutte le sessioni di test del dolore pre e post-intervento sono verificati 16:00-07:00 [ 49 ]. Questi dolore di laboratorio e dati reattività fisiologici costituivano la pre-intervento (Pre) portafoglio valutazione. A seguito del completamento del test Pre dolore, i partecipanti sono stati poi randomizzati a controllo (N = 12) o per ipnosi (N = 12). Il sesso è stata bilanciata tra i due gruppi e tutti i partecipanti hanno completato lo studio.
Test di dolore post-intervento
I post-intervento (Post) sessioni di prova dolore sono stati programmati circa quattro settimane dopo il completamento delle sessioni Pre. Tutte le sessioni di test di dolore sono state facilitate da assistenti di ricerca addestrati familiarità con il protocollo di studio e accecati randomizzazione. Tutti i partecipanti allo studio hanno completato il dolore sessione di test post esattamente come descritto sopra per Pre. Tuttavia, durante la sessione di test del dolore post, i partecipanti randomizzati per ipnosi sono stati impegnati da un assistente di ricerca in induzione ipnotica con i suggerimenti di analgesia durante i 15 minuti prima dell’inizio del CPT. Partecipanti di controllo hanno avuto un atlante mondiale e ha permesso di guardare immagini neutre durante i 15 minuti prima dell’inizio del CPT. Prima, durante, e dopo il completamento dei test post dolore, tutti i partecipanti ancora fornito campioni di saliva per la valutazione supplementare di cortisolo e sTNFαRII.
Partecipanti
Questo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki 1975 (e successive revisioni) le linee guida per la condotta etica della ricerca ed è stato approvato da Institutional Review Board dell’Università. Le persone interessate a partecipare studio hanno completato un sondaggio web-based on-line come parte di uno screening di salute iniziale. Sani, adulti senza dolore (18-45 anni) di entrambi i sessi e tutte le razze erano eleggibili per lo studio di registrazione. Sono stati esclusi i potenziali partecipanti se sono auto-riferito uno dei seguenti criteri: (a) un’età inferiore ai 18 anni o superiore ai 45 anni, (b) in corso problemi di dolore cronico, (c) con diagnosi di ipertensione o l’assunzione di farmaci per la pressione arteriosa; (d disturbi circolatori), (e) storia di eventi cardiaci, (f) storia di malattia metabolica o neuropatia, (g) stato di gravidanza; (h) attualmente in uso analgesici prescrizione, tranquillanti, antidepressivi o altri farmaci ad azione centrale, (i) l’uso di nicotina, (j) uso di prescrizione di farmaci (es. corticosteroidi, contraccettivi orali), (k) disturbi psichiatrici (ad esempio, depressione), o (l) i problemi di salute croniche o acute che colpiscono il neuroendocrino o del sistema immunitario. Gli individui che hanno incontrato i criteri di salute per l’inclusione nello studio sono stati poi contattati telefonicamente ed invitati a presentare al nostro laboratorio di completare un screener ulteriore valutazione suceptibility hypontic. Durante la loro prima visita al nostro laboratorio, i partecipanti hanno dato il loro consenso a partecipare alla sperimentazione, dopo essere stato informato circa la sua natura e finalità, la partecipazione e le condizioni di terminazione, rischi e benefici. Nei giorni di appuntamento, i partecipanti sono stati invitati a non esercitare, consumare alcol o usare i farmaci senza ricetta medica, al momento della eventuale nomina di studio. Tutti i partecipanti sono stati compensati per la loro partecipazione.
Sintesi intervento
I partecipanti randomizzati a controllo hanno ricevuto alcun intervento o formazione per conto del nostro studio. I partecipanti che sono stati assegnati in modo casuale a ipnosi sono stati programmati per due appuntamenti, circa una settimana di distanza, di ricevere formazione individuale in ipnosi.Tutte le sessioni di ipnosi sono state facilitate da assistenti di ricerca a livello di dottorato ampiamente qualificati e continuamente sotto la supervisione di uno psicologo clinico autorizzato. Il primo allenamento intervento si è verificato entro una settimana della sessione di test pre dolore. Durante queste sessioni di formazione, i partecipanti si sono incontrati con un assistente di ricerca alla pratica induzione ipnotica e suggestioni post-ipnotiche di analgesia.
Un protocollo ipnotico semi-standardizzato stata seguita che comprendeva i seguenti componenti. Una versione modificata dell’induzione ipnotica sviluppato dal Dott. D. Spiegel [ 50 ] e utilizzata da Lang e colleghi [ 19 , 50 ], che fissazione dell’occhio incorporati, cinestetica levitazione braccio sul braccio dominante (il braccio che è stato esposto al dolore laboratory test), la dissociazione, l’assorbimento immaginativo, e la distrazione. Dopo l’induzione, i partecipanti hanno avuto la suggestione post-ipnotica che, dopo la loro sessione di formazione iniziale ipnotico essi sarebbero in grado di entrare facilmente ipnosi attraverso lo Spiegel 1 2 3 metodo di fissazione dell’occhio [ 19 ]. Abbiamo sviluppato una sceneggiatura completa di suggerimenti analgesia incorniciate positivamente [ 19 , 50 ] che aveva come obiettivo PI e PU rilevanti per il modello di laboratorio del dolore [ 12 , 51 ] utilizzando sia suggestioni dirette e indirette e le immagini [ 11 ]. Questo script consisteva di cinque suggestioni post-ipnotiche che comprendeva: 1) una proposta di anestesia guanto della mano / braccio dominante, 2) un suggerimento dissociativo in un luogo di conforto dove niente era fastidioso, 3) sostituzione di qualsiasi sensazione corporea negativa con intorpidimento , 4) immagini mentali (ad esempio, mettendo ogni sensazione corporea negativa in una scatola, e che la scatola dentro un’altra scatola, e mettendo alla fine di un lungo corridoio, in modo che si potrebbe essere a conoscenza di esso, ma non si è disturbati da essa), e 5) suggerimenti per relax e comfort. Durante la prima sessione di prove ipnotico, ogni partecipante ha sperimentato tutte e cinque le suggestioni post-ipnotiche ed è stato poi chiesto di scegliere i due suggerimenti lui / lei piacevano di più. Durante la seconda sessione di prove libere di ipnosi, i partecipanti sono stati sottoposti nuovamente induzione ipnotica e sono stati forniti con le due suggestioni post-ipnotiche di loro scelta. A seguito del completamento della seconda sessione, i partecipanti sono stati invitati a scegliere il loro preferito suggestione post-ipnotica. Questo suggerimento è stato incorporato nella sessione di test del dolore post. L’induzione e analgesia ipnotica stato progettato in modo da poter essere efficacemente completata in 15 minuti, la quantità di tempo assegnato nella sessione di test dolore post. L’induzione e analgesia suggestioni ipnotiche che compongono l’intervento per questo studio sono stati coerenti con gli interventi ipnosi dimostrato di essere efficace nel ridurre il dolore in studi precedenti [ 12 , 13 , 19 , 51 ].
Misure di esito primarie
L’intensità del dolore (PI) e fastidi dolore (PU)
A Pre e Post sessioni di test del dolore, una descrizione della differenza tra PI (“Quanto è forte il dolore si sente”) e PU (“Come spiacevole o disturbare il dolore è per te”) è stato letto a tutti i partecipanti. In seguito a questo, PI e PU sono stati valutati durante il CPT chiedendo ai partecipanti di verbali self-report sulle 0-100 scale, con 0 = “Nessun dolore” (o “Niente affatto sgradevole”) e 100 = “Il dolore intenso come ho può immaginare “(o” dolore come sgradevole come posso immaginare). Scale di valutazione numeriche di PI e PU hanno dimostrato la validità attraverso la loro capacità di rilevare gli effetti del trattamento, nonché la loro forte associazione ad altre misure dei componenti sensoriali e affettive del dolore [ 52 ]. PI e PU voti sono stati ottenuti ogni 30 secondi per tutta la seconda procedura dolorosa 300 (massimo 10 ospiti per ogni descrittore dolore), e nel momento esatto in cui il compito è stato interrotto. PI e PU ospiti sono stati mediati nel corso della prova CPT e inclusi nelle analisi statistiche. Se i partecipanti hanno completato l’intero CPT, o risolto il compito prima del tempo massimo assegnato di esposizione, la durata dell’esposizione è stata registrata e classificata come la tolleranza al dolore pressoria fredda (OTBC).
Cortisolo salivare e sTNFαRII
Coerentemente con le procedure incorporate da Dickerson e colleghi [ 53 ], il cortisolo e livelli sTNFαRII in questo studio sono stati ottenuti da fluidi orali, che forniscono un metodo consolidato per la valutazione del cortisolo [ 49 ] ed è stato validato per valutare alcuni prodotti pro-infiammatori [ 54 ]. Abbiamo scelto di valutare sTNFαRII perché è più stabile e affidabile misurato di TNF-α [ 55 ], ed è stato dimostrato che i livelli di sTNFαRII nei fluidi orali sono significativamente e altamente correlati con quelli ottenuti dal plasma [ 54 ]. Pertanto, la raccolta di fluido orale sembra essere un mezzo meno reattivi e invasivi per la misurazione affidabile neuroendocrine e attività immunitaria rispetto ad un bastone ago con prelievi di sangue.
Per ridurre al minimo il potenziale di errore associato con la raccolta di campioni di fluidi orali, i partecipanti sono stati invitati a non mangiare cibi che possono causare sanguinamento delle gengive (ad esempio, patatine fritte) o lavarsi i denti per almeno 2 ore prima della sessione di test. Questo perché la perdita di sangue dal microinjuries della mucosa orale può confondere la misurazione del cortisolo salivare e OMT sTNFαRII [ 56 ]. Un dispositivo di raccolta OraSure (epitopi, Beaverton, OR) è stato messo in bocca, tra la guancia e la gengiva inferiore, per 2.5 minuti per il campionamento time-point; questo posizionamento raccoglie campioni contenente principalmente trasudato mucosa orale (OMT).Insieme con il dispositivo OraSure, salivettes (Sarsted, Leicester, Regno Unito) sono stati contemporaneamente messi in bocca, sulla parte superiore della lingua, per la raccolta della saliva. OMT e la saliva sono entrambi fluidi orali; OMT è un filtrato del plasma sanguigno, mentre saliva contiene enzimi e altre particelle dalle ghiandole parotidi e salivari. Il cortisolo nella saliva è nella sua forma biologicamente attiva associata e la sua concentrazione è indipendente dalla portata saliva. OMT è stato raccolto per sTNFαRII piuttosto che saliva perché sTNFαRII è più facilmente disponibile in OMT.
Dopo aver ottenuto i campioni OMT e saliva, i campioni sono stati immediatamente refrigerate prima di essere trasferiti e conservati a -80 ° C fino lotto saggiata. Il cortisolo è stata misurata utilizzando ad alta sensibilità kit di cortisolo immunodosaggio salivari (Salimetrics, State College, PA). Variabilità intra-ed interassay era meno dell’8%. sTNFαRII è stata misurata utilizzando Quantikine sTNFαRII umano kit immunoenzimatico (R & D Systems, Minneapolis, MN). Il metodo Bradford [ 57 ] è stato usato per quantificare proteine nei fluidi orali, utilizzando il kit di analisi proteina Bio-Rad con albumina plasma bovino come standard. I risultati sTNFαRII sono rilevate con il rapporto tra il valore sperimentale per l’analita alla concentrazione di proteine nel campione di prova. Questo rapporto controlli per modifiche del tasso di flusso salivare, che possono essere modificate da procedure sperimentali o variano tra gli individui. I valori del rapporto sono più affidabili di valori di analisi alone [ 54 ]. La variabilità intra-ed interassay era inferiore al 5%.
Campioni di saliva e OMT sono stati raccolti al basale (prima del completamento dei 15 min induzione ipnotica o 15 min periodo di riposo per i controlli), subito dopo la cessazione del CPT (cioè, compensare il dolore), e al pre-determinati intervalli durante la ripresa dalla procedura di prova dolore (15, 20, 25, 30 e 40 minuti dopo l’inizio CPT). Questi campionamento punti temporali sono stati scelti sulla base di una meta-analisi di ricerche prima mostra che i cambiamenti di punta in cortisolo verificarsi in circa 30 minuti dopo l’insorgenza di stress [ 58 ]. Inoltre, un recente studio ha riportato che sTNFαRII reattività allo stress acuto sono stati trovati per essere in quel stesso intervallo di tempo [ 53 ].
Esperienze Hypnotic Questionnaire (HQE)
Per valutare le differenze esperienziali tra ipnosi e controllo, abbiamo somministrato una versione modificata del modulo breve esperienza questionario ipnotica (HQE-S) [ 59 ], sviluppato originariamente da Kelly [ 60 ]. I HQE-S è un questionario di 16 articolo che valuta tre ambiti: alterato stato / dissociazione, relax, e il rapporto. Relax Nello studio corrente, il HEQ modificato era composto da nove elementi che hanno chiesto gli individui sulle loro esperienze con ipnotico assorbimento / stato di alterazione / dissociazione (ad esempio fino a che punto did si verificano il vostro corpo come diverso dal normale?), Fisico e mentale (ad esempio, come mentalmente ed emotivamente rilassato ti sei sentito nella sessione di oggi?), e il sollievo del dolore (ad esempio, fino a che punto hai provato qualsiasi sollievo dal dolore come si verifica automaticamente senza cercare di realizzarlo?). Gli intervistati hanno valutato le voci su un 11 punti Likert scala da 0 (per niente) a 10 (molto, o possibile il massimo grado). I punteggi più alti su questo HEQ modificato indicano una maggiore (cioè, più profonda) esperienza ipnotica (intervallo = da 0 a 90). La HEQ modificato è stato somministrato dopo la sessione di test del dolore post, ed è stato dato a tutti i partecipanti (ad esempio, Ipnosi e Controllo) per valutare se l’induzione ipnotica con suggerimenti analgesia ha effettivamente produrre un’esperienza qualitativamente diversa per l’ipnosi. La coerenza interna della HEQ modificato in questo studio era eccellente (α = 0,88).
Riduzione e analisi dei dati
Una quantità significativa di skew nelle distribuzioni di cortisolo e di dati sTNFαRII è stato scoperto. Di conseguenza, questi dati sono stati sottoposti a trasformazione logaritmica utilizzando un registro 10funzione, che è stato efficace per ridurre skew secondo i test di Shapiro-Wilk ( p s ‘> 0.05). Analisi statistica successiva di cortisolo e sTNFαRII reattività è stata completata utilizzando valori trasformati, tuttavia, i dati dello studio mostrano anti-log valori medi per una più facile interpretazione dei risultati.Correlazioni di Pearson sono stati usati per esaminare le relazioni bivariate tra tutte le variabili di studio separatamente per Ipnosi e controllo. L’analisi della varianza (ANOVA) è stata completata per esaminare la differenza tra l’ipnosi e di controllo sul HEQ modificato (per esempio, l’esperienza ipnotica). Tutti gli outcome primari sono stati analizzati secondo il principio intention-to-treat [ 61 ], tuttavia, l’imputazione dei dati non era necessaria data la mancanza di partecipante logoramento. Per determinare gli effetti dell’ipnosi sul Pre to Pubblica valutazioni dei PI e PU, una serie di due misure ripetute analisi della varianza (RM-ANOVA) con correzioni Greenhouse-Geisser per le violazioni di spherecity sono stati effettuati. Significativa interazione ed effetti principali sono stati ulteriormente analizzati mediante test post-hoc di Bonferroni adeguati. I risultati includono il η parziale 2 come misura della dimensione dell’effetto all’occorrenza. Seguendo le convenzioni di Cohen [ 62 ], η parziale 2= 0,01 è considerato un piccolo effetto, η parziale 2 = 0,06 un effetto di medie dimensioni e η parziale 2= 0.14 un grande effetto. Per le specifiche di Pruessner e colleghi [ 63 ], una misura di area sotto la curva rispetto ad aumentare (AUC I ) è stata calcolata per riassumere la reattività di cortisolo e sTNFαRII al CPT. Con endocrino e dati immunitarie, AUC I è un parametro che enfatizza i cambiamenti di un marcatore fisiologica nel tempo ed è più legata alla sensibilità del sistema. Una serie supplementare di sei misure ripetute RM-ANOVA è stata effettuata per esaminare separatamente Pre e Post cortisolo e sTNFαRII la reattività e le variazioni pre-post delle AUC I indicatori sintetici di cortisolo e sTNFαRII. SPSS per Windows (versione 19.0) è stato utilizzato per tutte le analisi.
RISULTATI
Caratteristiche dei partecipanti
I due gruppi di partecipanti allo studio erano omogeneo. Non sono state riscontrate differenze significative per età, la distribuzione per sesso, distribuzione per etnia, o indice di massa corporea (BMI) tra i due gruppi sperimentali (tutti p s ‘= ns ; Tabella 1 ). Come si può vedere nella tabella 2 , partecipanti sesso non era significativamente associata sia con pre o post cPA, rapporti dolore, o una qualsiasi delle AUC I indicatori sintetici di cortisolo e sTNFαRII reattività (tutti p ‘s = ns ). Di conseguenza, il sesso dei partecipanti non è stato incluso in tutte le analisi successive. Come previsto, ANOVA ha rivelato che i partecipanti Ipnosi (M = 63,7, SD = 9.9) hanno riportato significativamente maggiori esperienze ipnotiche sulla HEQ modificato rispetto al gruppo di controllo (M = 36.7, SD = 17,5) (F (1,22) = 21,67, p<0.001). Questa scoperta sostiene che l’induzione ipnotica con suggerimenti analgesia ha prodotto un’esperienza qualitativamente diversa per l’ipnosi rispetto al controllo. Vale la pena notare che i partecipanti di controllo hanno avuto un punteggio HEQ modificato che è stato significativamente diverso da zero. La ragione di questo risultato non è evidente in questo momento, né è chiaro se questa risposta rappresenta un punteggio normale per le persone molto sensibili agli effetti dell’ipnosi, ma non sottoposti a suggestioni ipnotiche.
Valutazioni dolore di intensità e sgradevolezza
Pre e Post OTBC era significativamente ed inversamente correlata con Pre e Post valutazioni dei PI e PU rispettivamente (r gamma = -0,74 a -0,86, tutti p s ‘<0.05; Tabella 2 ). Questi risultati suggeriscono che gli individui che hanno prodotto una maggiore PI e PU giudizi erano meno disposti a tollerare l’acqua fredda dolorosa, mentre gli individui con diminuita giudizi dolore era più cPA. Esame della cPA significa, in tabella 3 dimostra che l’ipnosi e di controllo non erano sigificantly diverso per OTBC valutata a Pre ( p= ns ) e Post ( p = ns ). Di conseguenza, OTBC non è stato incluso come covariata nelle successive analisi di PI e PU dolore ratings.There c’erano differenze significative tra Ipnosi (PI = 68,5 ± 26,7; PU = 70,4 ± 25,7) e di controllo (PI = 76.5 ± 18.7; PU = 82.2 ± 18.1) per le valutazioni medie del PI (F (1, 22) = 0.74, p = ns , η 2 = 0.033) o PU (F (1, 22) = 1.68, p = ns , η 2 = 0,071) a Pre. Questo suggerisce Ipnosi e controllo avevano PI o meno equivalente e le valutazioni PU prima dell’inizio della fase di intervento dello studio. RMANOVAs rivelato significativo gruppo di studio (Ipnosi e Controllo) dal tempo (pre e post) interazioni di PI (F (1, 22) = 5.06, p = 0.04, η 2 = 0,187) e PU (F (1, 22) = 8.27 , p = 0,01, η 2 = 0,273), vedere figura 2 , pannelli A e B, rispettivamente. Le dimensioni degli effetti di queste interazioni erano grandi. Test post-hoc di queste interazioni significative hanno rivelato che, rispetto ai rating Pre, i rating di messaggi di PI e PU sono risultati significativamente diminuiti di Ipnosi (test di Bonferroni regolata post-hoc: p s ‘<0,01) Tuttavia, Pre-Post PI e PU voti erano praticamente invariato per il controllo ( p s ‘= ns ). Rating medi di PI (F (1, 22) = 7.39, p = 0.01, η 2 = 0,251) e PU (F (1, 22) = 8.36, p= 0.01, η 2 = 0.275) sono risultati significativamente più bassi per Ipnosi (PI = 48,1 ± 29,1; PU = 47,6 ± 31,7) rispetto al controllo (PI = 75.6 ± 19.4; PU = 78.3 ± 18.7) al Post.
Cortisolo pre e sTNFαRII reattività al CPT
In primo luogo, sono state confrontate le misure di base per Pre cortisolo e sTNFαRII tra Ipnosi e controllo. Differenze significative non sono stati trovati basale (ossia, prima delle CPT) i valori di cortisolo (F (1, 22) = 0,35, p = ns , η 2 = 0.016) o sTNFαRII (F (1, 22) = 0.00, p = ns , η 2 = 0.00).L’assenza di differenze statisticamente significative per il cortisolo basale e sTNFαRII tra i due gruppi di studio suggerisce che i partecipanti hanno avuto cortisolo equivalente e livelli sTNFαRII prima dell’inizio del CPT. Di conseguenza, né il cortisolo basale né sTNFαRII necessari controlli statistici nelle analisi subsquent. OTBC è stato statisticamente controllato nelle analisi di pre cortisolo e sTNFαRII dato la possibilità di differenze individuali nel OTBC per confondere la reattività fisiologica per il CPT.
Pre cortisolo reattività è mostrato in Figura 3 , pannello A. Analisi di reattività fisiologica Pre comprendeva una tra soggetti fattore per il gruppo di studio (Ipnosi, Control) e un fattore entro soggetti per tempo (offset di base, il dolore, 15, 20, 25 , 30, e 40 minuti dopo l’inizio CPT). RM-ANOVA con correzione Greenhouse-Geisser ha rivelato un marginale effetto principale significativo di tempo per il cortisolo reattività (F (6, 126) = 2.43, p = 0,08, η 2 = 0,104), tuttavia, l’effetto principale della differenza di gruppo di studio è stato non -significativa (F (1, 21) = 0.02, p = ns , η 2 = 0.001) e l’effetto di interazione tra il gruppo di studio e il tempo è stato anche non significativa (F (6, 126) = 0.41, p = ns , η2 = 0,019). La dimensione dell’effetto per l’effetto principale del tempo era di medie dimensioni, mentre le altre misure di effetto erano piccole. Nessun test post-hoc per il sondaggio tra-e le differenze all’interno del gruppo sono stati completati a causa della mancanza di significatività statistica.
Pre sTNFαRII reattività è mostrato in Figura 4 , pannello A. I risultati di un ulteriore RM-ANOVA con correzione Greenhouse-Geisser dimostrato non significativi effetti principali per tempo (F (6, 126) = 0.82, p = ns , η 2 ), gruppo di studio (F (1, 21) = 0.48, p = ns , η 2 = 0,022), e la loro interazione (F (6, 126) = 0.91, p = ns , η 2 = 0,041). Tutti i formati effetti erano piccole. Ancora una volta, nessun test post-hoc sono stati completati a causa della mancanza di significatività statistica.
Posta cortisolo e sTNF αRII reattività al CPT
Non sono state riscontrate differenze significative tra l’ipnosi e controllo per i valori medi basali di cortisolo post-intervento (F (1, 22) = 2.19, p = ns , η 2 = 0,09) o sTNFαRII (F (1, 22) = 0.14, p = ns , η 2= 0.016). Ciò suggerisce che i due gruppi di studio hanno avuto cortisolo equivalente e livelli sTNFαRII prima dell’inizio del CPT, né cortisolo basale né sTNFαRII tenuti controllo statistico. Simile alle analisi fisiologiche pre-intervento, OTBC è stato nuovamente statisticamente controllato nelle analisi del cortisolo post-intervento e di sTNFαRII.
Post-intervento cortisolo reattività è mostrato in Figura 3 , pannello B. Analisi della Posta reattività fisiologica incluso anche un fattore tra soggetti per gruppo di studio (Ipnosi, Control) e di un fattore entro soggetti per tempo (offset di base, il dolore, 15, 20, 25, 30, e 40 minuti dopo l’inizio CPT). Risultati delle RM-ANOVA ha rivelato un effetto principale significativo di tempo per il cortisolo reattività (F (6, 126) = 13.33, p <0.001, η 2 = 0,388). Né l’effetto principale del gruppo di studio (F (1, 21) = 0.23, p = ns , η 2 = 0,011), né l’effetto di interazione tra il gruppo di studio e del tempo (F (6, 126) = 1.00, p = ns , η 20.051) erano statisticamente significative. Le dimensioni dell’effetto per l’effetto principale del tempo e l’effetto di interazione di gruppo di studio da tempo sul cortisolo erano grandi e medie, rispettivamente.Post-hoc analisi del principale effetto del tempo sul post cortisolo reattività indicato che per tutti i partecipanti (indipendentemente Ipnosi o Control) cortisolo è stato significativamente elevati rispetto al basale a 15, 20, e 25 minuti dopo l’inizio del CPT (Bonferroni adeguato post- Test hoc: p ‘s <0.01).
Post-intervento sTNFαRII reattività è mostrato in Figura 4 , pannello B. I risultati di RMANOVA nuovamente dimostrato un significativo effetto principale di tempo per sTNFαRII reattività (F (6, 126) = 7.92, p <0.001, η 2 = 0,274). L’effetto principale del gruppo di studio sul sTNFαRII reattività era non significativa (F (1, 21) = 0.21, p = ns , η 2 = 0.010), ma il gruppo di studio per effetto di interazione volta era marginalmente significativa (F (6, 126) = 2.14, p = 0,08, η 2 = 0.092). Simile al cortisolo, le dimensioni dell’effetto per l’effetto principale del tempo e l’effetto di interazione di gruppo di studio da tempo su sTNFαRII erano grandi e medie. Test post-hoc del principale effetto del tempo sul sTNFαRII reattività suggerito che per tutti i partecipanti (indipendentemente Ipnosi o Control) sTNFαRII era significativamente diminuito rispetto al basale a 20, 25, e 30 minuti dopo l’inizio del CPT (Bonferroni regolata post-hoc Test: p ‘s <0.01).
Cambiamenti pre-post in cortisolo e sTNFαRII reattività
Per valutare cambiamento di cortisolo e sTNFαRII reattività attraverso lo studio, i rispettivi indicatori sintetici (AUC I ) sono stati esaminati dal Pre-Post controllando per Pre-Post cambiamento cPA. Analisi del Pre-Post cambiamento nella reattività fisiologica comprendeva una tra soggetti fattore per il gruppo di studio (Ipnosi, Control) e di un fattore entro soggetti per tempo (Pre AUC io , Post AUC I ). RM-ANOVA ha rivelato un non-significativo effetto principale del tempo (F (1, 21) = 1.43, p = ns , η 2 = 0.064), un non-significativo effetto principale del gruppo di studio (F (1, 21) = 1.39 , p = ns , η 2 = 0,062), e un non significativo effetto di interazione di gruppo di studio da tempo (F (1, 21) = 0,01, p = ns, η 2 = 0,002) per il cortisolo reattività ( Figura 5 , pannello A). I principali effetti del gruppo di studio e del tempo di Pre-Post cambiamento di cortisolo reattività sono di medie dimensioni, mentre l’interazione era piccola. Allo stesso modo, un ulteriore RM-ANOVA dimostrato un non significativo effetto principale di tempo (F (1, 21) = 0,77, p = ns , η 2 = 0,036), un non-significativo effetto principale di gruppo di studio (F (1, 21) = 1.29, p = ns , η 2 =), e un non-significativo effetto di interazione di gruppo di studio da tempo (F (1, 21) = 0.87, p = ns , η 2 = 0.040) per sTNFαRII reattività ( Figura 5 , pannello B).Dimensioni dell’effetto per modifiche Pre-Post in sTNFαRII reattività erano piccole a medie natura.
DISCUSSIONE
Diversi i risultati emersi da questo studio randomizzato, controllato pilota. In primo luogo, l’intervento ipnosi è stata associata con le grandi, come evidenziato da una dimensione di effetto, riduzioni di PI e PU auto-segnalato come 0-100 voti numerici del dolore freddo. L’effetto di ipnosi a giudizi dolore supporta la nostra prima ipotesi ed è coerente con le precedenti relazioni [ 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 10 ]. Sebbene riduzioni PI e PU erano entrambi significativi, Ipnosi ha dimostrato l’effetto più robusto per la riduzione in PU. Questo risultato è coerente con i risultati di Rainville et al. [ 12 ] e Prezzo ed Barber [ 14 ], che ha dimostrato che la riduzione del dolore dipendeva dalla natura della suggestione ipnotica e che i componenti sensoriali e affettive del dolore sono differenzialmente influenzati da ipnosi come una funzione della suggestione post-ipnotica specifico utilizzato piuttosto che l’ipnosi in generale. Dato che tutti i partecipanti al corso di studio randomizzati a ipnosi sono stati esposti ad una combinazione di suggestioni post-ipnotiche per la riduzione dell’intensità del dolore e / o dolore incidere prima di scegliere la suggestione post-ipnotica che piaceva di più, è ragionevole che le riduzioni significative sono state dimostrata per entrambi i rating di PI e PU, con PU dimostrando la più grande riduzione.
Il secondo dato che è emerso da questo studio pilota è stato che l’ipnosi non è risultato significativamente associato con soppressione di cortisolo o sTNFαRII reattività allo stimolo doloroso acuto. In particolare, non vi erano differenze significative nella cortisolo o sTNFαRII reattività tra l’ipnosi e controllo nel tempo in pre o post. Inoltre, Pre-Post cambiamenti negli indicatori di sintesi (AUCI ) di cortisolo e sTNFαRII non erano significativamente differenti tra Ipnosi e controllo. I risultati hanno rivelato un marginale effetto principale significativo di tempo per il cortisolo a Pre e significativi gli effetti principali di tempo per il cortisolo e sTNFαRII al Post. Ciò suggerisce che il dolore l’acqua fredda è riuscita a suscitare un aumento di cortisolo e diminuzione sTNFαRII rispetto al basale, in particolare a Posta, tuttavia, la reattività di cortisolo e sTNFαRII al dolore di acqua fredda era comparabile tra Ipnosi e controllo. Questi risultati non sono coerenti con i rapporti preliminari precedenti [vedere 37 per la revisione] e non dare sostegno alla nostra ipotesi che l’ipnosi è associata a soppressione del cortisolo e sTNFαRII reattività. Ci sono diverse spiegazioni possibili (tra gli altri) che meritano di essere menzionati affrontare la mancanza di associazioni tra ipnosi, il cortisolo, e sTNFαRII in questo studio pilota.
Può essere semplicemente che gli effetti di ipnosi non impegnano cortisolo e sTNFαRII reattività alla stimolazione dolorosa acuta. Tuttavia, questo non sembra essere puramente il caso perché una base limitata evidenza suggerisce che l’ipnosi ha il potenziale per modulare cortisolo e marcatori di citochine pro-infiammatorie in alcuni soggetti [ 64 , 65 , 66 ]. Pertanto, è possibile che la mancanza dello studio corrente di effetti ipnosi su cortisolo e sTNFαRII reattività è per motivi tecnici. Ad esempio, i metodi di intervento di questo studio sembrano aver prodotto una “dose” sufficiente di ipnosi per ridurre l’intensità del dolore, ma questo non può essere stato il caso di cortisolo e sTNFαRII reattività. E ‘ancora da stabilire se il cortisolo e sTNFαRII rispondono all’ipnosi in maniera dose-dipendente, ma se questo è davvero il caso, forse, una dose maggiore di ipnosi era necessario nel nostro studio a dimostrare effetti su questi risultati. Un’altra possibile spiegazione è stata la nostra inclusione dei partecipanti studente di college in buona salute. Stress dolorose acute sono tipicamente associati con la promozione di alterazioni transitorie di cortisolo e di citochine pro-infiammatorie in giovani adulti sani [ 67 , 68 ], e tale reattività è generalmente considerato adattivo per mantenere l’omeostasi. Al contrario, queste alterazioni tendono ad essere eccessivo, non riescono a tornare alla normalità, o comunque funzionare adeguatamente in condizioni di dolore cronico [ 69 , 70 , 71 , 72 ], che è considerato disadattivi. Pertanto, l’ipnosi può essere meglio per aiutare a ripristinare la reattività fisiologica disadattivi di quelli con condizioni croniche dolorose ad uno stato di adattamento, piuttosto che influenzare la reattività già adattativa dei giovani adulti sani. Una spiegazione finale è che l’ipnosi può influenzare indirettamente il cortisolo e sTNFαRII reattività tramite la riduzione del dolore. A causa della piccola dimensione del campione, lo studio non ha potuto affidabilità esaminare se i cambiamenti pre-post in PI e PU sono stati associati con i cambiamenti pre-post in cortisolo o sTNFαRII. Tuttavia, l’ipotesi che le riduzioni ipnosi indotta di PI e PU potrebbero mediare alterazioni del cortisolo e sTNFαRII reattività è di interesse e rimane da testare.Infine, mi sembra importante sottolineare che le dimensioni degli effetti per le associazioni di ipnosi con cambio di cortisolo e sTNFαRII nel corso del tempo erano piccole a Pre (η 2 = 0,019-0,041), ma erano di taglia media della Posta (η 2 0,051-,092 ). Così, l’ipnosi può anche essere stata associata ad alterazioni pre-post in cortisolo e sTNFαRII, tuttavia, piccola dimensione del campione di questo studio probabilmente evitato una potenza sufficiente per rilevare l’effetto di ipnosi su Pre-Post cambiamento di cortisolo e sTNFαRII.
Alcune importanti limitazioni di questo studio merito cautela nell’interpretazione dei risultati e dovranno essere affrontate nella ricerca futura. In primo luogo, a causa di risorse limitate e la natura pilota di questo studio, abbiamo scelto di integrare un gruppo di controllo non-intervento piuttosto che un gruppo attivo di controllo (ad esempio, training di rilassamento). Di conseguenza, non è possibile stabilire se i risultati ottenuti sono interamente dovuta agli effetti di ipnosi o di altri potenziali effetti analgesici come placebo. In secondo luogo, questo studio possedeva un campione relativamente piccolo di individui sani noti per essere altamente suscettibili all’ipnosi. Di conseguenza, il potere statistico per rilevare gli effetti di intervento pre-post di ipnosi era bassa e la generalizzabilità di questi risultati non è perfettamente chiara.Pertanto, appare necessario replicazione di questi effetti in altri campioni più grandi. In terzo luogo, questo studio era solo in grado di campionare un singolo recettore solubile di una citochina pro-infiammatoria (sTNFαRII). Valutazione simultanea di molte citochine effettivi e / o dei loro recettori in un campione biologico fornirebbe informazioni più complete anziché valutare il recettore di una singola citochina [ 73 ]. Quindi, misurazione sistemica di citochine multiple nella saliva, nel plasma e / o siero può fornire un’indicazione più dettagliata della capacità per ipnosi per alterare le risposte T helper (Th1 o Th2) dopo stimolazione dolorosa acuta [ 74 ].
In conclusione, rispetto al controllo, ipnosi è stata associata con notevoli riduzioni valutazioni dei PI e PU, ma non è stato trovato per essere associato ad alterazioni significative di cortisolo salivare o sTNFαRII reattività nel tempo. HPA disfunzionali e attività pro-infiammatoria di citochine sono state suggerite per essere implicati nello sviluppo e perpetuazione di una varietà di condizioni dolorose e fenomeni. La capacità di agenti farmacologici per indirizzare asse HPA e l’attività di citochine proinfiammatorie come mezzo di analgesia preventiva e trattamento del dolore ha ricevuto notevole attenzione [ 75 , 76 , 77 ]. Tuttavia, tanto meno la ricerca è stata dedicata ad esaminare se i trattamenti non farmacologici (per esempio, l’ipnosi, la terapia cognitivo-comportamentale, il rilassamento mindfulness-based) potrebbero interessare anche questi obiettivi fisiologici. A causa di questo, e perché molte delle dimensioni degli effetti indicati nel presente studio pilota erano nella gamma moderata grande, sembra che un grande studio replica degli effetti di ipnosi su dolore legato asse HPA e attività pro-infiammatoria citochina è garantito . A conti fatti, questo studio fornisce il supporto per la vitalità di ipnosi come un contributo significativo per l’analgesia non farmacologica e sottolinea il potenziale di ipnosi clinica di alterare i meccanismi fisiologici che si ritiene siano implicati nella facilitazione del dolore.
Riconoscimento
Finanziamento e sostegno per questo studio e la preparazione del manoscritto sono state fornite dal NIH / NCCAM di Grant R21AT003250-01A1 (L.McGuire) e T32NS045551-06 NIH formazione di Grant fornito alla University of Florida (B. Goodin). Un ringraziamento particolare al Dr. Russell Hibler per la sua competenza e la formazione di assistenti di ricerca per la fornitura di ipnosi, e la supervisione della sua attuazione.
Note a piè
Conflitto di interessi Normativa ci sono conflitti di interesse, o eventuali interessi finanziari, di riferire in merito a questo lavoro per una delle autori.
